Программа, которой требуется от трех до шести месяцев только для выделения стабильного клона с высокой экспрессией, не отстает от графика. Тот, кто обнаруживает в масштабе 2000 л, что буферный шаг не может быть воспроизведен, таков. Процесс разработки биологических препаратов существует для того, чтобы свести эти открытия к самым маленьким и дешевым доступным масштабам, где неудачный эксперимент стоит неделю, а не партию GMP.

Что на самом деле включает в себя процесс разработки биологических препаратов

Процесс разработки биологических препаратов представляет собой поэтапную последовательность инженерии клеточной линии, предшествующего культивирования, последующей очистки, аналитической характеристики, составления рецептуры и проверки процесса, которая превращает молекулу-кандидат в лекарственное вещество, которое можно воспроизводимо производить в коммерческом масштабе. Это последовательность действий по снижению риска, а не контрольный список, и каждый этап существует для того, чтобы сбои происходили с меньшими затратами.

Развитие идет сразу по двум направлениям. Отрасль продукта владеет молекулой, рецептурой и клиническим планом. Технологическому направлению принадлежат клеточная линия, культура и линия очистки. Они встречаются при передаче технологий, и в ходе этой передачи предположения, перенесенные с лабораторного стенда, становятся дорогостоящими на заводе.

Первоначальные решения, фиксирующие стоимость товаров

Разработка первичной продукции определяет стоимость продукции, поскольку титр и продолжительность культивирования определяют объем биореактора, который занимает продукт на протяжении всего его коммерческого срока службы. Процесс получения 2 г/л вместо 5 г/л не просто обходится дороже за грамм; для производства той же массы требуется более крупная установка.

Для моноклональных антител платформа созрела: клетки CHO, химически определенные среды, периодическая обработка от десяти до четырнадцати дней и титры в диапазоне от трех до восьми граммов на литр. Параметры контроля хорошо известны: температура около 37 градусов по Цельсию, содержание растворенного кислорода от 30 до 50 процентов и pH от 6,8 до 7,2, но они не масштабируются линейно. Время смешивания, перенос кислорода и скорость наконечника меняются в зависимости от геометрии сосуда, поэтому масштабирование — это задача моделирования, а не умножения.

Пилотные и промышленные ферментационные системы обычно являются объектом с самым длительным сроком поставки в технологической зоне, поэтому решение о емкости принимается заранее, а аргументируется позже. Полезным ориентиром является завершенный проект биоферментации в котором одна и та же платформа судна должна была обслуживать как разработку процесса, так и пилотную поставку.

Пилотный ферментер из нержавеющей стали с механическим перемешиванием для микробной культуры Пилотный ферментер для выращивания штаммов и оптимизации параметров, расположенный там, где ранний выбор емкости способствует дальнейшей разработке процесса и пилотной поставке. Посмотреть продукт →

Последующая очистка: когда производительность и сроки исчезают

На последующей переработке возникает большинство сбоев в процессе, поскольку в ходе пятиступенчатой очистки может быть потеряно более половины продукта, и каждый этап, сохраняющий чистоту, также должен быть проверен на допуск. Традиционная серия моноклональных антител начинается с аффинного захвата, затем удержания инактивации вируса при низком pH, затем один или два этапа очистки, затем ультрафильтрация и диафильтрация. Выход и чистота торгуются друг против друга на каждом этапе, и этот обмен фиксируется данными о разрешении, предоставляемыми регулирующему органу.

Мембранная фильтрация и системы тангенциальной подачи расположены в конце линии, где коэффициент концентрации, объем диафильтрации и площадь мембраны определяют, подходит ли партия для уже имеющегося у вас резервуара.

Мембранное сепарационное оборудование для экстракции растений для осветления и концентрации Система мембранной фильтрации растительных экстрактов и продуктов ферментации, подходящая для стадий очистки и концентрирования в конце последующей линии. Посмотреть продукт →

Аналитические методы и формулировки: тихое узкое место

Аналитическая работа и работа по составлению рецептур редко задерживают выпуск первой клинической партии, но почти всегда задерживают подачу заявки на лицензию, поскольку ни квалификация метода, ни данные о стабильности не могут быть сжаты. Неквалифицированный метод не может высвободить много данных, а исследование стабильности выполняется в режиме реального времени.

Состав биологического препарата обычно означает буфер, регулятор тоничности, поверхностно-активное вещество и иногда сахар или аминокислоту. Подкожные препараты повышают концентрацию до диапазона от 100 до 150 мг/мл, где вязкость, агрегация и устойчивость к месту инъекции перестают быть деталями рецептуры и становятся проблемами разработки. Жидкие презентации делать проще; лиофилизированные или высушенные при низкой температуре в вакууме препараты выбираются, когда молекула не может пережить холодовую цепь.

Валидация процессов и передача технологий

Валидация процесса биологического препарата — это пожизненное обязательство, а не одна кампания, и запуск PPQ трех последовательных партий коммерческого масштаба — это лишь наиболее наглядная контрольная точка. На первом месте стоит характеристика процесса: квалифицированная уменьшенная модель, проверенные приемлемые диапазоны и оправданное разделение между критическими параметрами процесса и критическими атрибутами качества.

Передача технологий несет в себе большую часть рисков, связанных с графиком, поскольку принимающая площадка наследует параметры, а не неявные знания, стоящие за ними. Пакет передачи, в котором не учитываются время выдержки, порядок приготовления буфера или режим смешивания, выявит эти пробелы во время инженерных расчетов, когда завод уже укомплектован персоналом.

Выбор оборудования и объектов, определяющий сроки

После того, как процесс отлажен, список оборудования с длительным сроком поставки обычно определяет график, а не науку. Столбики ниже показывают типичные для отрасли сроки выполнения заказов на новую линию биологических препаратов; изменение размера судна после покупки перезапускает часы.

Выбор материала и отделки определяется одновременно. Поверхности, контактирующие с продуктом для биологических препаратов, обычно изготавливаются из нержавеющей стали SUS316L с внутренней отделкой Ra примерно от 0,4 до 0,8 микрометра, свариваются и пассивируются, а циклы очистки на месте должны быть проверены параллельно с процессом. Одноразовые сборки перекладывают бремя очистки на поставщика, но они также переносят бремя документации по экстрагируемым и выщелачиваемым веществам в вашу документацию.

Контрольные списки оборудования стоит прочитать до того, как спецификация будет заморожена, а практической отправной точкой является это руководство по на что обратить внимание при выборе оборудования для проекта биоферментации .

Линии экстрагирования «под ключ» для переработки растений, трав и КБД Категория готовых линий экстракции пектина, трав, чайных полифенолов, астаксантина, розмарина, куркумина, конопляного масла и КБД, полезных перед замораживанием спецификаций проекта. Посмотреть продукт →

Часто задаваемые вопросы о процессе разработки биологических препаратов

Сколько времени занимает процесс разработки биологических препаратов?

От выбора молекулы до первого коммерческого одобрения биологические препараты обычно занимают от четырех до семи лет. Сама фаза разработки, от клеточной линии до этапа I, обычно длится от 18 до 30 месяцев, а остальное приходится на клинические поставки, валидацию процесса и нормативную проверку.

В чем разница между восходящей и нисходящей обработкой?

Первоначальная обработка охватывает все: от флакона с клетками до сбора урожая: клеточную линию, среду, контроль биореактора и восстановление культуральной жидкости. Последующая обработка проходит через улавливающую хроматографию, вирусную инактивацию, очистку, ультрафильтрацию и составление рецептуры. Upstream устанавливает объем производства продукции; ниже по течению решает, сколько выживет.

Почему валидация процесса обязательна для биологических препаратов?

Биологические препараты невозможно полностью охарактеризовать только путем тестирования конечного продукта, поэтому регулирующие органы требуют доказательств того, что сам процесс постоянно обеспечивает требуемое качество. На практике это означает квалифицированную уменьшенную модель, характеристики, соответствующие требованиям ICH с Q8 по Q11, и три последовательные партии PPQ перед коммерческим выпуском.

Какой этап сложнее всего ускорить с помощью большего бюджета?

Квалификация аналитического метода и стабильность в реальном времени, поскольку оба зависят от календарного времени и данных, собранных через определенные промежутки времени. Разработка клеточной линии и процессов может быть параллельна или передана на аутсорсинг, но двенадцатимесячное исследование стабильности не может быть сокращено без ослабления документации.