Одноразовый биореактор емкостью 200 л работает при концентрации 4,2 г/л, и пилотная группа довольна. Восемнадцать месяцев спустя тот же клон попадает в линию из нержавеющей стали емкостью 2000 л, и тарельчатая центрифуга закрывается в течение сорока минут после сбора урожая. Молекула не изменилась. Процесс сделал.

Разработку биологических препаратов обычно описывают как научную программу. К тому времени, когда кандидат получает заявку на новое исследуемое лекарство, это также становится капитальной программой: клеточная линия, среда, геометрия биореактора, хроматографическая смола, буферные объемы, чистые коммунальные услуги и возможности наполнения определяются за годы до первой коммерческой партии. Отмена этих обязательств обходится дорого, поэтому обсуждение оборудования относится к первому этапу, а не к этапу проектирования.

Далее рассматривается путь разработки со стороны процесса: что каждый этап требует от аппаратного обеспечения, где масштабирование имеет тенденцию нарушаться и о каких спецификациях стоит спорить на раннем этапе.

Что должна дать разработка биологических препаратов

Разработка биологических препаратов — это последовательность открытий, создания клеточных линий, технологических и аналитических разработок, а также производства GMP, которые превращают биологически полученную молекулу в утвержденное, воспроизводимое лекарство.

Биологический препарат – это лекарственное средство, активное вещество которого производится живой системой или получено из нее. В эту категорию входят рекомбинантные белки и моноклональные антитела, вакцины, продукты крови, клеточная и генная терапия, а также сложные молекулы, полученные путем ферментации, такие как олигосахариды женского молока.

Далее следуют три последствия. Продукт определяется его процессом, поскольку гликозилирование, агрегация, варианты заряда и уровни белка в клетке-хозяине зависят от того, как выращивались клетки и как обрабатывался урожай. Небольшие изменения в процессе могут изменить важные показатели качества, поэтому работа по сравнению после изменения — это кампания, а не памятка. А в стоимости товаров преобладают очистка и аналитика, а не бродильный сосуд, в котором многие ранние бюджеты были неуместны.

Чтение этой таблицы в обратном порядке полезно для закупок: каждая строка в столбце «Биологические препараты» означает единицу оборудования, утилиту или аналитический метод, которые должны существовать, прежде чем можно будет выпустить клинические поставки.

Восходящий поток: соответствие системы экспрессии сосуду

Первоначальная разработка решает, сможет ли процесс поддерживать постоянный титр и профиль примесей в коммерческом масштабе, и этот результат зависит от системы экспрессии, биореактора и того, насколько близко они совпадают.

Сначала платформа выражения, потом аппаратное обеспечение

Линии яичников китайских хомячков по-прежнему содержат большинство программ моноклональных антител, микробные системы остаются эффективными в отношении фрагментов и простых белков, а дрожжевая или бактериальная ферментация теперь поддерживает сложные продукты, которые когда-то считались доступными только для млекопитающих. Выбор определяет потребность в кислороде, чувствительность к сдвигу и режим очистки, поэтому он должен предшествовать любому предложению о сосуде.

• Объемный массоперенос должен быть продемонстрирован в самом крупном масштабе, а не экстраполирован на основе стеклянного сосуда емкостью 10 л.
• Потребляемая мощность на объем и скорость кончика рабочего колеса определяют дозу сдвига, и они не являются взаимозаменяемыми между поставщиками.
• Контуры подачи, pH и растворенного кислорода требуют достаточного диапазона регулирования для подачи корма с высокой плотностью и перфузии.
• Стерилизация и очистка должны быть валидированы на месте, поскольку биореактор, который невозможно надежно очистить, становится источником загрязнения с длинным хвостом.

В пилотном масштабе честный вопрос заключается не в том, какой вариант является современным, а в том, какой вариант выдержит клинические испытания. Одноразовый поезд может курсировать месяцами; поезду из нержавеющей стали обычно требуется год или больше, плюс подготовка здания вокруг него.

Пилотный ферментер с механическим перемешиванием из нержавеющей стали Пилотный ферментер из нержавеющей стали для микробной культуры со стерилизацией in-situ и сенсорным управлением температурой, pH, растворенным кислородом, перемешиванием и аэрацией. Посмотреть продукт →

Какой бы маршрут ни был выбран, пилотный блок должен иметь ту же логику приборов, что и коммерческий поезд, поскольку при передаче технологий сравниваются данные, а не намерения.

Переработка и сбыт: где концентрируются затраты и сюрпризы

Последующая переработка обычно несет большую часть себестоимости терапевтического белка, и именно здесь в первую очередь возникают сюрпризы при расширении производства.

Ограничением привязки в большинстве последующих пакетов является не столбец. Это объем буфера, который может приготовить завод, и время выдержки, которое продукт выдерживает во время ожидания.

Разъяснение заслуживает особого внимания, поскольку решение о сборе урожая распространяется на всю цепочку. Центрифуга со стопкой дисков справляется с высокой загрузкой твердых частиц, занимая компактную площадь, но подвергая клетки сдвигу; Глубинная фильтрация более щадящая и ее легче масштабировать, но она потребляет среду и увеличивает одноразовые затраты. Многие программы используют комбинацию, и выбор следует делать, исходя из потока подачи, а не исходя из общих предпочтений.

Вертикальная дисковая центрифуга для разделения твердой и жидкой фаз Высокоскоростной вертикальный тарельчатый сепаратор для осветления экстрактов трав и ферментационного бульона с контактными деталями из нержавеющей стали и непрерывным выпуском осветленной жидкости. Посмотреть продукт →

Этапы хроматографии определяются объемом смолы и высотой слоя, однако практические ограничения проявляются в приготовлении буфера, емкости резервуара и времени, в течение которого колонка может находиться между элюированием и очисткой. Эти ограничения указаны в описании процесса до заказа платформы.

Масштабирование и передача технологий: определение по механизму

Масштабирование работает, когда параметры, контролирующие качество, понимаются механически, поэтому их можно восстановить в другом сосуде, а не копировать в виде чисел.

Параметры, которые хорошо перемещаются, — это время смешивания, коэффициент переноса кислорода, потребляемая мощность на объем, скорость наконечника, удаление углекислого газа и профиль подачи. Геометрия не перемещается, поэтому одно и то же рабочее колесо при одинаковой скорости наконечника в более высоком сосуде дает разное время смешивания. Таким образом, квалифицированная модель масштабирования является наиболее полезным активом, которым может владеть технологическая группа, поскольку она позволяет тестировать наихудшие условия без использования коммерческих мощностей.

Двух инженерных прогонов обычно достаточно для подтверждения передачи, при условии, что критерии приемки основаны на качестве продукта, а не на значении параметра, который работал в пилотном масштабе. Там, где параметр должен измениться, обоснованием служат аналитическая группа и аргумент сопоставимости.

Выбор оборудования на этом этапе заслуживает такой же строгости, как и проектирование процесса, и помогает рассмотреть практические критерии, которые отличают исправную систему ферментации от сложной. Структурированный контрольный список для выбор оборудования для биоферментации охватывает контрольно-измерительные приборы, возможность очистки и документацию за один проход.

Индивидуальная система биоферментационных резервуаров для больниц Настраиваемая система ферментации, охватывающая лабораторные и промышленные масштабы, с асептической конструкцией и контролем температуры, pH, растворенного кислорода и перемешивания в реальном времени для микробного производства. Посмотреть продукт →

Дорожная карта развития и куда направляется капитал

Программы биологических препаратов проходят пять узнаваемых этапов, а самые крупные обязательства по оборудованию обычно подписываются на втором и третьем, задолго до того, как появятся основные данные.

Пилотные мощности, построенные слишком рано, представляют собой простаивающий капитал. Пилотный потенциал, созданный слишком поздно, является отложенным испытанием. Гибкий поезд, который можно перепрофилировать, обычно стоит дешевле, чем любая ошибка.

Программы, в которых операции нескольких агрегатов объединяются в один инженерный объем, как правило, сокращают ввод в эксплуатацию, поскольку процедуры трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и очистки согласовываются одной командой. Комплексные проекты ферментации, поставляемые в виде единого пакета, такие как этот ссылка на проект биоферментации , покажите, как пилотное и производственное оборудование могут с самого начала разделять философию управления.

Качество, GMP и документация

При производстве биологических препаратов документация на оборудование является частью нормативной документации, а не дополнительным послепродажным документом.

• Сертификаты материалов по стандарту EN 10204 3.1 для деталей, контактирующих с продуктом, с указанием номера плавки.
• Шероховатость поверхности Ra 0,4 микрона или меньше на поверхностях, контактирующих с продуктом, проверена путем измерения, а не по заявлению.
• Проверка очистки и стерилизации, включая тестирование покрытия и проверку дренируемости.
• Средства контроля целостности данных соответствуют требованиям 21 CFR, часть 11, и Приложению 11 ЕС для электронных записей партий.
• Полный квалификационный пакет: протоколы FAT, SAT, IQ и OQ с выполненными отчетами.
• Уведомление об управлении изменениями, чтобы версия поставщика не стала незарегистрированным отклонением.

Запрашивайте пакет документации до подписания заказа на поставку, а не после заводских приемочных испытаний.

Ничего из этого не гламурно, и все это проверяется. Сосуд с красивым сварным швом и отсутствием возможности отслеживания номера плавки — это открытие, ожидающее того, чтобы его написали.

Часто задаваемые вопросы